帕金森病的實驗性抗體治療針對的是蛋白質α-synuclein的異常團塊，而阿爾茨海默病的實驗性抗體治療針對的是淀粉樣β蛋白的異常團塊。盡管在小鼠身上取得瞭有希望的結果，但這些潛在的治療方法到目前為止還沒有在臨床試驗中取得多大成功。
“我們的研究結果為抗體治療為什麼還沒有成功對抗神經退行性疾病提供瞭一個可能的解釋，”該研究的共同主要作者Stuart Lipton博士說，他是斯克裡普斯研究所神經退行性新藥中心的創始聯合主任。
Lipton也是一名臨床神經學傢，他說，這項研究標志著研究人員首次在人類背景下研究抗體誘導的大腦炎癥。此前的研究是在小鼠大腦中進行的，而目前的研究使用的是人類腦細胞。該研究於3月29日發表出現在《美國國傢科學院院刊》上。
一種可能需要調整的方法
帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病折磨著600多萬美國人。這些疾病的特點一般是異常蛋白簇在大腦中擴散，不同的蛋白質混合在不同的疾病中占主導地位。制藥公司在20世紀90年代開始推行的一個明顯的治療策略是，是給患者註射特異性靶向和清除這些蛋白簇的抗體，也就是所謂的聚集物。
這些聚集物不僅包括病理學傢在屍檢時在患者大腦中觀察到的大簇，還包括更小、更難發現的被稱為低聚物的簇，這些簇目前被廣泛認為是對大腦危害最大的簇。
究竟這些蛋白簇是如何損害腦細胞的，是一個積極調查的領域，但炎癥是一個可能的促成因素。例如，在阿爾茨海默病中，已知淀粉樣蛋白β低聚物會使稱為小膠質細胞的腦免疫細胞轉變為炎癥狀態，在這種狀態下，它們會損害或殺死附近的健康神經元。
驚喜的發現
Lipton及其同事在研究α-synuclein低聚物觸發這種炎癥狀態的能力時，遇到瞭一個令人驚訝的發現。雖然低聚物本身會引發來自人類幹細胞的小膠質細胞的炎癥，但加入治療性抗體會使這種炎癥更嚴重。研究小組發現,這種效應並非來自於抗體本身，而是來自於與抗體及其α-突觸素目標形成的復合物。
淀粉樣蛋白β聚集物經常與帕金森氏癥大腦中看到的α突觸素聚集物共存，就像阿爾茨海默病大腦中α突觸素經常與淀粉樣蛋白β共存一樣。
在研究中，研究人員將淀粉樣蛋白β低聚物添加到他們的混合物中，模仿臨床病例中會發生的情況，並發現它使炎癥惡化。添加抗淀粉樣蛋白β抗體會進一步惡化。他們發現，當α突觸素抗體和淀粉樣蛋白β抗體成功擊中其低聚物目標時，都會使炎癥惡化。
Lipton指出，之前幾乎所有關於實驗性抗體處理效果的研究都是用小鼠小膠質細胞完成的，而這項研究中的關鍵實驗是用人源性小膠質細胞完成的--無論是在細胞培養物中，還是移植到小鼠的大腦中，小鼠的免疫系統已經被設計成適應人類小膠質細胞。
"我們在人類小膠質細胞中看到瞭這種炎癥，但在小鼠小膠質細胞中沒有，因此這種大規模的炎癥效應可能在過去被忽視瞭，"Lipton說。
他補充說，在研究中觀察到的那種小膠質炎癥，可以想象，在沒有明顯臨床癥狀的情況下，可以逆轉患者抗體治療的任何好處。
Lipton說，他和他的同事們最近開發瞭一種實驗性藥物，可能能夠對抗這種炎癥，從而恢復人腦中抗體治療的任何益處。他們現在正在積極進行這方面的研究。
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