近日，來自英國劍橋大學醫學研究理事會分子生物學實驗室的研究人員發現瞭一個新的分子開關，可以實現人腦和猩猩大腦 “無縫切換”。
具體來說，人類和猩猩的神經細胞都是由神經祖細胞發展而來，神經祖細胞成熟越晚，最終產生的神經元就會越多。
研究人員發現，人類的神經祖細胞成熟時間在 7 天左右，猩猩的神經祖細胞成熟期在 5 天左右。而神經祖細胞的成熟與 ZEB2 基因密切相關，在猩猩大腦類器官中延遲 ZEB2 基因激活，最終猩猩大腦會變得跟人腦非常相似。同樣地，在人腦類器官中提前激活 ZEB2 基因，人腦最終也會發育成猩猩大腦的模樣。
該研究以 “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain” 為題發表在最新的 Cell 雜志上，英國劍橋大學分子生物大佬 Madeline A. Lancaster 教授為本文通訊作者。
對於這一研究結果，Lancaster 教授表示，“人類腦容量是猩猩的 3 倍，而我們隻需要在大腦發育早期稍微延遲神經祖細胞的形態改變（成熟），就足以對大腦發育產生重大影響，抹平人腦和猩猩大腦的差異。顯然，這是非常令人吃驚的。”
神經發育與人類進化
作為地球上最聰明的物種，人類最獨特的標志之一就是大腦高度發達。雖然相比於其他動物，靈長類動物的大腦都較為發達，但是人類是所有靈長類動物中腦容量最大的。
例如，Herculano-Houzel 等人在 2012 年發現，即使是離人類最親近的大猩猩，腦容量也隻有人類的 1/3。不過此前，人類對於造成這一差異的原因尚不清楚。
人類神經系統發育的主要程序包括誘導及原始神經胚形成（發生高峰在妊娠 3-4 周）、前腦發育（發生高峰在妊娠 2-3 個月）、神經細胞增殖、移行與分化（發生高峰在妊娠 3-5 個月）突觸連結及神經回路建立、樹突發芽、膜興奮性形成（發生高峰在妊娠 5 個月至出生後數年）、神經髓鞘化（發生高峰在出生至出生後 8 個月左右）。
此前，人類對於哺乳動物大腦發育的研究主要集中在小鼠上。雖然哺乳動物的大腦發育基本特征是相似的，但是人類和小鼠的大腦還是有著顯著的差異。畢竟，人類大腦神經元總數是小鼠的 1000 倍以上。
因此，盡管人類此前掌握瞭大量哺乳動物進化差異的遺傳以及細胞學機制，但是與猿類相比，人類的特異性變化卻鮮為人知。
關於人類和猿大腦發育的研究，此前主要集中在對比觀察階段。通過對成年猿腦進行解剖學對比研究顯示，人類大腦似乎是一個 “放大版” 的靈長類動物大腦。人類和猿類的大腦組成雖然很相似，但是人類大腦皮層中的神經元卻顯著多於猿類。考慮到大腦皮層的發育是隨著時間的推移而連續形成的，因此這也意味著造成人類和猿類大腦差異的發育過程很有可能發生在神經形成之前。
小鼠研究表明，神經祖細胞的增殖與大腦神經元數量密切相關。此前的研究也已經發現，成熟之前，神經祖細胞是一種柱狀的形態，可以通過指數分裂在大腦皮層中迅速增殖。隨後，神經祖細胞會逐漸成熟，轉變成放射狀的神經細胞。
長期以來，人們一直假設，神經祖細胞的變化可能是導致人類和猿類大腦發育差異的關鍵。因為此前的研究顯示，在神經發育之前，人類的前腦就已經大於小鼠和猿類瞭。同時，雖然人腦和猩猩大腦的皮質厚度相當，但是人腦皮質面積是猩猩的 3 倍，這進一步指出瞭大腦早期的過程是後期人類和黑猩猩大腦差異的關鍵。
揭示人類和猿類大腦差異
雖然通過上述一系列的對比研究，人們逐漸認為大腦形成的早期過程是造成人類和猿類大腦差異的關鍵因素，但是，這一結果仍舊是觀察性和推測性的。
近年來，隨著誘導多能幹細胞生成大腦類器官相關研究的迅速進展，人們已經可以通過類器官研究很多以前難以想象的神經發育過程。通過單細胞轉錄基因組學與類器官的結合，科學傢們逐漸發現，人類大腦發育過程中的基因表達具有一定的特殊性。這一特殊模式會導致人類大腦的發育過程和成熟速度相比於猿類似乎更慢。
由於此前神經解剖學的對比研究顯示，造成人類和猿類大腦差異的關鍵在於神經元的早期發育，因此集中於神經元發育早期對人類和猿類的神經祖細胞進行對比分析，對於解開人類大腦發育的秘密非常有幫助。
為此，Lancaster 教授帶領團隊對人類和猩猩的大腦類器官進行瞭深入研究。結果發現，在人類和猿類大腦發育的早期階段，神經元的主要是由神經祖細胞增殖分化產生的。這些祖細胞最初是圓柱形，可以幫助它們分裂產生更多的子細胞。這一階段，神經祖細胞成指數增城，因此時間越長，後續生成的神經元就越多。而隨著神經祖細胞的逐漸成熟，增殖就會減弱，神經祖細胞會逐漸轉化成神經元，形態也會從圓柱形變成圓錐形。
圖 | 僅 5 天後，大猩猩的神經祖細胞發育成圓錐形 (右)，而人類細胞 (左) 保持圓柱形（S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）
同時，研究人員還發現，在猿類例如猩猩中，神經祖細胞的轉變時間在 5 天左右，而人類的神經祖細胞過渡時間大約需要 7 天。也就是說，相比於猿類，人類神經祖細胞的增殖時間更長，分裂的次數更多，因此產生瞭更多的神經細胞。
圖 | 人類大腦的類器官比大猩猩和黑猩猩長得大得多 (從左到右)，這些大腦類器官已經 5 周大瞭（來源：S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）
隨後，為瞭進一步揭示人類和猿類大腦發育差異的機制，研究人員通過單細胞轉錄組分析對人類和猿類大腦類器官進行瞭系統分析，旨在比較人類和猿類大腦類器官發育使基因的表達情況。結果發現，一種名為 ZEB2 的基因差異與人類和猿類大腦類器官差異密切相關。該基因在猿類大腦類器官中的激活時間比人類要早。
為瞭測試該基因對猿類神經祖細胞發育的作用，研究人員延遲瞭 ZEB2 的激活，結果發現猿類神經祖細胞的成熟也被延遲瞭，其大腦類器官中的神經元數量也更多瞭，發育過程與人類大腦非常相似。相反，在人類大腦類器官的發育過程中，提前激活 ZEB2 基因，人類大腦類器官中的神經祖細胞就會提前轉化，最終發育過程與猿類大腦類器官非常一致。
這一研究結果表明，與猿類相比，人類大腦發育過程中，ZEB2 基因的延遲激活，延長瞭神經祖細胞的增殖分化過程，增加瞭神經元的數量。由於類器官還不能真正代替人類，因此，ZEB2 基因的延遲激活可能是人類大腦與猿類大腦差異的主要因素。
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