Cell重磅：中美科學傢人猴 “雜交” 胚胎最新突破，存活將近20天－Ken641228的部落格

近日，Belmonte 教授與昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院季維智院士、牛昱宇教授、譚韜教授等人合作，在之前的研究基礎上，將人類幹細胞註射到靈長類動物食蟹猴的胚胎中，並且嵌合胚胎存活瞭將近 20 天。

盡管有倫理方面的考慮，但這項研究仍有可能為發育生物學和進化提供新的見解，並對開發人類生物學和疾病新模型具有摘要影響。

該研究以 “Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo” 為題，發表在最新一期的 Cell 雜志上。

對此，Belmonte 教授表示，“從以往的研究來看，人類 - 動物胚胎嵌合體的產生，受種族差異的影響往往效率低下，同時存在人類細胞向動物胚胎整合的情況。而人類與靈長類動物之間的聯系更加緊密，二者之間更容易形成胚胎嵌合體。深入研究人類和靈長類動物的胚胎嵌合體可以幫助我們更好地瞭解人類 - 動物胚胎嵌合體的生長阻礙，同時也有助於幫助我們尋找破除阻礙的方法。”

美好的願景

我們知道，器官是人類生存不可或缺的部分，完整的器官對於人類的幸福生活至關重要。而對於很多患者來說，由於疾病或意外的傷害，器官遭受瞭不可逆的損傷，此時器官移植就非常重要。

然而，僅在中國每年因終末期器官衰竭等待器官移植的患者就有 30 萬例，但實際上隻有 1-2 萬例患者最終完成瞭器官移植。其中最主要的原因就是器官供體十分有限。因此，科學傢長期以來一直試圖體外培育人類器官，以解決器官移植供體不足的難題。

Belmonte 教授正是其中的一員。2017 年，Cell 雜志刊登瞭首例小鼠 - 大鼠、人 - 牛混合胚胎相關研究，引發全球關註。同年，Belmonte 教授即開展瞭人類 - 動物胚胎嵌合體研究，試圖通過這一技術培養人類器官。

人類 - 動物嵌合體胚胎的創建主要分為兩個階段。首先，利用有 “基因剪刀” 之稱的 CRISPR 技術，刪除豬胚胎內形成器官的關鍵基因，創造遺傳 “空位”；第二步，把人類誘導多能幹細胞註入豬胚胎內。誘導多能幹細胞從人類體細胞中直接獲得，具有與胚胎幹細胞一樣分化為各類細胞的能力。

2017 年，Belmonte 教授率先開展瞭人 - 豬混合胚胎研究，並向 1400 個豬胚胎中註入瞭人類的多功能幹細胞。最終，他們成功在豬胚胎中檢測到人類細胞的存在，不過比例隻有不到 1/100000。

顯然，僅 1/100000 的細胞比例是無法順利形成器官的。對此，Belmonte 教授解釋，“可能是由於人類與豬的差異性太大，人類幹細胞無法順利在豬的胚胎中 “安營紮寨”。因此，人 - 豬嵌合胚胎形成的器官中，大部分依舊是豬的細胞”。

隨後，Belmonte 教授決定在更親近的物種上進行試驗。於是 2019 年，Belmonte 教授率先創造出瞭人 - 猴嵌合胚胎。不過，最終由於道德疑慮，該胚胎在發育的第 14 天，即將生成中樞系統時就被終止瞭。

對此，Belmonte 教授曾表示，“如果實驗沒有中止，原本可以誕生出一個人猴混種。成形的幹細胞將來可以應用於人類的器官移植，對醫療發展而言是重大突破”。不過，許多科學傢同時指出，人猴胚胎違反倫理道德，人猴出生後很可能會產生自我意識，最終導致自我毀滅。

揭示人類 - 動物嵌合胚胎的秘密

在本次研究中，Belmonte 教授表示，“作為科學傢，我們有責任按照現行的道德、法律和社會準則進行細致的研究。在開始本次工作前，我們已經做好瞭倫理咨詢和審查準備，這一過程有助於幫助我們更好地完成試驗。”

得到瞭倫理許可後，Belmonte 教授帶領的研究人員在猴子胚胎形成的第 6 天，向其中註入 25 個人類誘導多功能幹細胞，隨後檢測到胚胎中是否人類細胞表達。結果第一天，研究人員在 132 個胚胎中檢測到人類細胞；10 天後，仍有 103 個嵌合胚胎在發育中。

不過，10 天後人猴嵌合胚胎便很快開始死亡，到瞭第 19 天，隻有 3 個嵌合胚胎依舊活著。在研究過程中人們還發現，人猴胚胎持續生長過程中，人類細胞所占百分比非常高。

人猴嵌合胚胎的產生與發育

隨後，研究人員對來自胚胎的人猴胚胎細胞進行瞭轉錄組分析，並初步構建瞭人猴嵌合胚胎的轉錄譜。在分析過程中，研究人員發現，細胞間相互作用在人猴嵌合胚胎形成中得到瞭加強，例如 FGF5-FGFR4， NOTCH4-JAG2， WNT2B-FZD4， WISP3-SORL1 以及 PLXNB2-PTN 等不同的配體 - 受體相互作用，而 PI3K-Akt， MAPK 以及 PPAR 通路與人猴嵌合胚胎的形成密切相關。

人猴嵌合體囊胚（來源：昆明理工大學 / 季維智）