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近日，在頂尖學術期刊《細胞》上，來自哈佛醫學院的科學傢們通過動物研究指出，高脂肪飲食引起的肥胖，會把癌細胞喂飽，而讓腫瘤內部的免疫細胞“挨餓”，從而削弱免疫細胞的抗癌能力，加速腫瘤生長。

研究人員指出，這一發現為更好地瞭解肥胖如何影響癌癥，以及患者新陳代謝對治療結果的影響奠定瞭基礎。

在這項研究中，科學傢們采用瞭多種癌癥小鼠模型，包括結直腸癌，乳腺癌，黑素瘤和肺癌，研究肥胖造成的影響。

為此，研究人員給小鼠提供瞭脂肪供能占60%的高脂肪飲食。與正常飲食的對照組相比，高脂肪飲食讓小鼠很快增重、變胖，還出現瞭高血脂等代謝問題。而後，研究人員給這些小鼠植入瞭癌細胞。他們發現，與正常飲食組相比，高脂肪飲食的肥胖小鼠體內，腫瘤往往生長得更快。

移植MC38的結腸癌小鼠模型中，高脂肪飲食組的腫瘤長得更快

研究人員詳細分析瞭小鼠腫瘤內部和周圍的各類細胞和分子，也就是腫瘤微環境在兩種飲食模式下有什麼差異。通過單細胞基因表達分析、大規模蛋白質調查和高分辨率成像等不同方法，研究小組找到瞭癌細胞和免疫細胞代謝途徑的許多變化。

代謝圖譜顯示，癌細胞很擅長根據脂肪供應的變化調節代謝。隨著全身脂肪增加，癌細胞會加大對脂肪酸分子的攝取和利用。具體來說，肥胖小鼠體內的癌細胞會降低一種叫PHD3的蛋白表達量，而這種蛋白在正常細胞中會阻止脂肪過度代謝。進一步實驗顯示，調節腫瘤細胞內的PHD3，可以改變它們吸收脂肪酸的能力。

脂肪酸是重要的細胞燃料，由於癌細胞大量消耗瞭某些關鍵的遊離脂肪酸，結果，腫瘤微環境中的CD8陽性T細胞獲取不到必需的細胞燃料，不得不“挨餓”！

高脂肪飲食（下排）會減少腫瘤內（青色所示）CD8陽性 T細胞（紅色）的數量

CD8陽性T細胞是一類重要的免疫細胞，能靶向並殺死癌細胞，是許多癌癥免疫療法中的主要武器。然而實驗結果表明，高脂肪飲食引起的肥胖，減少瞭腫瘤微環境中的CD8陽性T細胞。不僅數量較少，分裂速度也變慢，活性水平降低。換句話說，這些免疫細胞的抗癌能力被削弱瞭。

“這項研究中，消耗脂肪酸的矛盾是最令我們驚訝的發現之一。”這項研究的作者Alison E。 Ringel博士說，“肥胖和全身代謝的變化可以改變腫瘤細胞對燃料的利用方式，這是一個令人興奮的發現。”

本研究示意圖：肥胖導致的全身代謝變化，削弱免疫細胞的抗癌能力，促進腫瘤生長

基於這一發現，科學傢們也在這項研究中，針對免疫細胞的代謝需求提出瞭改善免疫療法的新策略。他們嘗試著通過基因手段，讓小鼠體內的癌細胞增加PHD3的表達，實驗結果表明，可以增加CD8陽性T細胞活性，很大程度上逆轉高脂肪飲食對腫瘤免疫細胞的負面影響，減緩肥胖小鼠體內的腫瘤生長速度。

研究小組還分析瞭人類癌癥基因組數據庫，發現BMI超過30的肥胖患者中，PHD3的表達顯著降低，而且其腫瘤組織多為免疫細胞較少的“冷”腫瘤。這些結果也佐證瞭肥胖在多種癌癥中降低免疫細胞的抗癌能力，而PHD3或許可以提供潛在的治療靶點。

“免疫療法對癌癥患者的生活產生瞭巨大的幫助，但還不能使所有人受益。”這項研究的共同通訊作者Arlene Sharpe教授說道，“我們的研究為探索免疫細胞和腫瘤細胞的相互作用提供瞭路線圖，可以幫助我們以新的方式思考癌癥免疫療法和聯合療法。”