理查德的三角瓶
1988年，31歲的生物學傢理查德·倫斯基（Richard Lenski）在加州做瞭一項著名的實驗。他將常見的大腸桿菌分裝到12個不同的三角瓶裡，每個三角瓶裡都裝有同樣的培養液，都放置在37度的溫度下進行培養。
每天，理查德都從三角瓶裡提取一些經過復制的細菌，放到新的三角瓶裡。另外，他也會不斷儲存細菌樣本，用於後續研究。他的目標是理解進化的機制——為瞭提高自身的屬性，微生物的進化能有多快？又會多有效？
▲理查德的團隊用三十多年的時間，帶來瞭關於進化的洞見（圖片來源：Zachary Blount， CC BY-SA 4.0 ， via Wikimedia Commons）
每天，三角瓶裡的大腸桿菌都會產生六代全新的大腸桿菌。如果一清早的大腸桿菌還是剛出生的嬰兒，那麼在一天結束時，它們已經成為瞭曾曾曾祖輩。理查德和他的團隊一做就是三十三年，收獲瞭七萬多代不同的大腸桿菌。與最初放入三角瓶的大腸桿菌相比，最新生成的大腸桿菌復制速度要快上70%。但即便不同的大腸桿菌群體學會使用不同的生物學通路來提升自己的屬性，在七萬代後，它們看似達到瞭極限，大部分新生成的大腸桿菌群體之間，復制速度隻差幾個百分點，非常接近。
理查德因為這項研究獲得瞭“麥克阿瑟天才獎”，他的發現也徹底改變瞭人們對微生物突變能力的認知。《紐約客》的這篇文章提到，該研究的三個重要發現，對於今日的我們也依舊是重要啟示。
首先，隨著時間的不斷推移，突變產生的效益會逐漸減少——大部分會給細菌帶來生存優勢的突變，早早就發生瞭。
其次，細菌永遠不會停下進化的腳步。即便是在七萬代後，它們也依舊在發生突變，讓自己變得更加完美。盡管，這一進化的速度已經大幅放緩。“我曾想過它們會停止進化，”理查德說道，“但看起來，對自身的修補存在無限種可能。如果真的有進化的極限的話，在實驗周期裡，我們是不可能看到的。即便是在地質學上的時間尺度，我們可能也看不到。”
理查德接著說出瞭第三個重要發現。2003年，他來到實驗室，發現一個三角瓶裡的培養液已變得非常渾濁，這表明細菌出現瞭爆發式的增長。而通常情況下，細菌絕不應該長得那麼快。
研究發現這批大腸桿菌進化出瞭一種特殊的能力。普通的大腸桿菌隻能消化葡萄糖，而它們學會瞭怎麼把檸檬酸鹽當作額外的能量來源。這種突變極為罕見，在整個三十多年的研究期間，從來沒有另一種大腸桿菌能重復這種突變。
“為什麼這樣罕見的突變可以發生，而再也沒有重現？”理查德說道，“一種可能性是這種突變本身很罕見，僅在整個實驗周期裡出現一次。但另一種可能是，也許大腸桿菌先需要一系列其它變化，建立一個特殊的遺傳背景，然後一個普通的突變就能帶來全新的功能。”理查德認為他觀察到的可能是兩者的結合，大腸桿菌先需要積累特定的突變，再出現一個罕見而關鍵的新突變，讓整個種群的能力產生飛躍。
而新冠病毒在能感染人類的那一刻起，就已經完成瞭一次飛躍。自此後，它們又積累瞭不少新的突變，有的能增強傳播力，有的能產生免疫逃逸。這並不奇怪。歷史上幾乎所有的傳染性疾病，如麻疹、肺結核、流感，都曾經歷過類似的時刻。區別僅僅在於，目前新冠病毒得到瞭全世界的更多關註而已。
與理查德的實驗不同，新冠病毒培養的條件不是在三角瓶中，而是在數千萬，乃至數億的人類體內。它們在未來的數月，數年，乃至數十年裡，還將不斷發生突變。考慮到不少人已經接種瞭疫苗，給新冠病毒帶來瞭額外的選擇壓力，人們擔心新冠病毒會迎來第二次飛躍，讓疫苗失效。而對於世界上還沒接種疫苗的人，他們也需要擔心病毒會不會變得更具傳染性，更為致命。
羅伯托的預言
阿爾法變種、貝塔變種、伽馬變種、德爾塔變種……每隔一段時間，新冠病毒就會積累出關鍵的突變，產生新的變種。新冠病毒的進化極限在哪裡？它們未來又會出現哪些變化？
羅伯托·博裡奧尼（Roberto Burioni）是意大利最知名的病毒學傢之一。他曾設想過新冠病毒的終極版本——這種突變株具有最大化的傳播力，在全球占據統治地位，而其它變種在它面前不值一提，僅在局部地區存在有限的影響力。
▲羅伯托對“終極新冠變種”的未來做出瞭三個預言（圖片來源：International Journalism Festival， CC BY-SA 2.0 ， via Wikimedia Commons）
這種具有統治性的新冠變種，存在三種不同的可能性。第一種可能性對我們而言最為樂觀——病毒再怎麼進化，也無法讓疫苗徹底失效。事實上，類似麻疹、脊髓灰質炎、天花等病毒，就從未能逃離疫苗的五指山。而且即便是目前造成大流行的德爾塔變種，疫苗對其依舊具有一定的保護力。
第二種可能性裡，新冠變種會對疫苗帶來的免疫力產生“部分逃逸”。但這種免疫逃逸需要病毒付出一定的代價。比如貝塔與伽馬變種病毒，都具有一定程度的免疫逃逸，但它們的傳播力都不如阿爾法或是德爾塔變種。
在上世紀九十年代，HIV病毒曾面臨著相同的命運。當時，一種叫做M184V的突變使其對抗病毒藥物拉米夫定（lamivudine）產生瞭耐受性。表面上看，這是抗艾戰場上的一項倒退。然而醫生們卻發現，帶有M184V突變的感染者，體內的病毒載量更低，表明這一突變“殺敵一千，自損八百”，自身的復制效率也有所降低。
因此在耐藥病毒株出現後，患者們依舊會服用拉米夫定。在某種意義上，人們選擇瞭M184V變種，以降低病毒的復制率。
羅伯托預言的第三種場景最令人擔心。這種場景裡，病毒積累的突變最終突破瞭免疫屏障，且自身的傳染性或毒性沒有受到明顯影響。當然，這意味著新冠病毒還需要經歷一次進化飛躍。
一些科學傢們認為，如果又要保持免疫逃逸功能，又要維持傳染力，新冠病毒會受到生物學上的諸多限制。比如為瞭降低中和抗體的結合能力，新冠病毒的刺突蛋白結構會發生改變，而這可能會影響病毒結合人類細胞受體的能力。
“這當然會有限制，” 加州斯克裡普斯研究所的傳染病專傢Kristian Andersen博士說道，“但我們不知道具體的限制在哪裡。根本性的問題在於，病毒對這些突變的耐受性有多高。如果刺突蛋白出現瞭大量突變，這些刺突蛋白是否還能行使功能，協助病毒進入細胞？”
從某些角度看，結論或許並不樂觀。冠狀病毒是多面手，能結合許多不同動物的ACE-2受體。如果拿鎖和鑰匙來作比，冠狀病毒有很多把可以開鎖的鑰匙。
一項近期的研究支持瞭這些擔憂。為瞭瞭解刺突蛋白的突變會如何影響其與ACE-2受體的結合能力，一支團隊對刺突蛋白的受體結合域的每一個氨基酸進行瞭突變，觀察其對刺突蛋白功能的影響。結果表明新冠病毒的刺突蛋白上，有大把可以耐受的位點，使其出現免疫逃逸的同時，維持對細胞的入侵能力。
樂觀的理由
但未來或許並沒有想象中的那麼悲觀。人類的免疫系統相當復雜，並在數千年來成功抵禦過無數微生物的入侵。也正如學術經緯先前報道，免疫系統對於先前遇到的病原體，可以做出極為有效的反應。
2009年，當H1N1流感大流行時，研究人員們觀察到瞭一個奇怪的現象——相比老年人，它對年輕人的危害好像更大。全球范圍內，每五名因為H1N1去世的感染者中，就有四名的年齡在65周歲以下。相比之下，通常的流感死亡病例中，70%到90%都是老年人。
一個觀點認為，這些在H1N1流感中不大受影響的老年人，在幾十年前可能曾遇到過類似的病毒株，這給他們的免疫系統提前上瞭一課。在遇到H1N1時，免疫系統還記得幾十年前的戰鬥經驗，提前做好瞭準備。
不管新冠病毒如何發生突變，它們總還是新冠病毒。而目前的研究發現，無論是曾感染新冠的個體，還是接種疫苗的個體，體內的抗體都能對多種冠狀病毒產生抵抗力，這甚至包括瞭2003年出現的SARS冠狀病毒。
“這兩種病毒在進化上的距離很遠，”進化生物學傢Tyler Starr博士說道，“同一種病毒能結合新冠病毒和SARS病毒，能給我們帶來一定的信心。” Starr博士想說的是，如果連不那麼相像的SARS病毒都能抑制，更何況是長相非常接近的新冠變種呢？
事實上，我們的身體在疫苗接種後，產生的是多克隆抗體。它不是一種，而是一大群不同的抗體。當其中一些抗體在新冠變種面前失效，我們總可以期望另外一些抗體能夠發揮功效。想要徹底對免疫系統發生逃逸，是一件不大可能發生的事情。
而且，中和抗體並不是抵抗力的全部。一些科學傢指出，目前許多研究都提到中和抗體，隻是因為任何一間實驗室都能做相關的實驗。在疫苗的作用下，我們的身體還會產生記憶B細胞，記住先前遇到過的病原體，在再次遇見時會做出快速反應。而T細胞則會追蹤和清除那些被感染的細胞——即便新冠變種會發生免疫逃逸，感染細胞，這些感染的細胞也很難逃脫T細胞的清理。在這一點上，新冠病毒再怎麼突變，也幾乎無濟於事。
這也就是為何接種疫苗的人可能會感染新冠病毒，但他們出現重癥或死亡的概率很低。Starr博士提到，隨著時間推移，感染最終隻會造成輕癥，或是無癥狀。盡管他不清楚這會需要多久。
未來的發展
再次回到羅伯托的三個預言：第一個場景裡，病毒無法真正產生有意義的免疫逃逸；第二個場景裡，病毒雖能免疫逃逸，但卻要損失一定的傳染性和毒性；最後一個場景中，病毒能讓疫苗失效，且自身毒性和傳染性幾乎不受影響，讓全球抗疫陷入倒退。
與理查德的實驗不同，疫苗是三角瓶與新冠疫情之間的根本性區別。在理查德的三角瓶裡，條件是一成不變的。但在真實世界中，我們正用盡全力來改變疫情。而疫苗在全球的生產與分配的不均，則讓問題變得相當復雜——時至今日，世界上隻有約四分之一的人口完整接種瞭疫苗。
因此，未來新冠變種究竟會造成怎樣的影響，很大程度上取決於身在何時，又身處何地。對於已經接種瞭疫苗的個體，所需擔心的或許是變種的免疫逃逸能力。但要知道，世界上還有數十億人沒有接種過疫苗，他們更需要擔心傳染性增強的問題。可以想象，在未來的一段時間裡，全世界的不同地區，會有不同的新冠變種，代表著不同的預言場景。
此外，我們還必須考慮免疫力能持續多久。針對新冠病毒，免疫力能持續五年以上嗎？對於爆發隻有一年多的全新病毒，沒有人知道答案。我們隻知道感染SARS病毒的一些個體，在近20年後，體內的T細胞還能識別SARS病毒。
或許未來在談論新冠變種時，我們不應簡單問，它們的傳染性是否變強，或是它們是否能發生免疫逃逸。我們應當關心，新的新冠變種是否讓疫苗失效瞭。我們知道麻疹病毒在發生突變，脊髓灰質炎病毒在發生突變，乙肝病毒也在發生突變。它們會在沒有接種疫苗的地區引起局部爆發，但疫苗對它們依舊管用。新冠病毒與新冠疫苗的關系，也是如此。
在對抗新冠疫情上，我們需要做的就是維持疫苗的效力。在理查德的三角瓶裡，大腸桿菌在足夠長的時間裡出現瞭進化飛躍。在新冠病毒上，相信我們不會給它這樣的機會。
參考資料：
[1] How Will the Coronavirus Evolve？ Retrieved August 12， 2021， from https://www.newyorker.com/science/annals-of-medicine/how-will-the-coronavirus-evolve
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